Amyloid fibrils (available in greek only)

Αμυλοειδή ινίδια

· Biology Βιολογία · amyloid αμυλοειδή fibrils ινίδια protein πρωτεΐνη

Σύντομη ιστορική αναδρομή

Η λέξη «αμυλοειδές» επινοήθηκε αρχικά (1838) από τον βοτανολόγο Matthias Jakob Schleiden1, από την ελληνική λέξη «άμυλον», για να περιγράψει φυσιολογικά αμυλώδη συστατικά των φυτών. Το 1854, ο Rudolf Ludwig Carl Virchow2 χρησιμοποίησε τον όρο για να δηλώσει μακροσκοπικές ανωμαλίες σε ανθρώπινους ιστούς (όπως τα «corpora amylacea» στον εγκέφαλο, οι «στεατώδεις» εναποθέσεις που εντοπίζονταν στο ήπαρ και ο «κηρώδης» σπλήνας), που βάφονταν μπλε με διάλυμα ιωδίου και μωβ με τη προσθήκη πυκνού θειικού οξέος3, επειδή πίστευε ότι είχαν υποστεί «κυτταρινομεταμόρφωση». Ο Virchow, δηλαδή, θεωρούσε -λανθασμένα- ότι είχε καταδείξει την ύπαρξη κυτταρινοειδούς υλικού στα σπονδυλόζωα.

Matthias Jacob Schleiden (1804-1881)
Matthias Jacob Schleiden
(1804-1881)
Rudolf Ludwig Carl Virchow (1821-1902)
Rudolf Ludwig Carl Virchow
(1821-1902)

Όμως, οι Nikolaus Friedreich (νευροπαθολόγος) και Friedrich August Kekulé (χημικός) έδειξαν4 το 1856, με χημική ανάλυση, ότι οι «κηρώδεις» αμυλοειδείς εναποθέσεις στον σπλήνα στερούνται υδατανθράκων και είναι πρωτεϊνικής φύσεως. Πάντως, τα «corpora amylacea» είχαν πράγματι χαρακτήρα πολυγλυκοζάνης και σήμερα δεν χαρακτηρίζονται πλέον ως αμυλοειδή5.

Nikolaus Friedreich (1825-1882)
Nikolaus Friedreich
(1825-1882)
Friedrich August Kekulé (1829-1896)
Friedrich August Kekulé
(1829-1896)

Οι πρώτες παρατηρήσεις αμυλοειδών συσσωματωμάτων χρησιμοποιώντας οπτική μικροσκοπία και χρωστικές ιστοπαθολογίας δείκνυαν μια άμορφη δομή. Το 1922 ο Bennhold6 ανακάλυψε πως η χρωστική Congo Red που είχε δημιουργήσει το 1884 ο Bottiger7 προσδενόταν στα αμυλοειδή.

Congo Red
Congo Red
Congo Red (χωροπληρωτικό μοντέλο)

Περίπου 70 χρόνια μετά την πρώτη περιγραφή του Virchow, οι Βέλγοι Paul Divry (ψυχίατρος, νευροπαθολόγος) και Marcel Florkin (βιοχημικός) αναγνώρισαν8 ότι δείγματα αμυλοειδών εναποθέσεων, βαμμένα με τη χρωστική Congo Red, εμφάνιζαν χαρακτηριστική κιτρινοπράσινη διπλοθλαστικότητα όταν εξετάζονταν με διασταυρωμένο πολωτή και αναλύτη.

Paul Divry (1889-1967)
Paul Divry
(1889-1967)
Marcel Florkin (1900-1979)
Marcel Florkin
(1900-1979)

Πρέπει να σημειώσουμε, σε αυτό το σημείο, ότι οι αμυλοειδείς εναποθέσεις εμφανίζουν διπλοθλαστικότητα στον κατά μήκος άξονα και χωρίς χρώση, όμως αυτή δεν αποτελεί ιδιαίτερο γνώρισμα. Αντίθετα, η λεγόμενη «κονγκοφιλία» (congophilia) με την χαρακτηριστική κιτρινοπράσινη διπλοθλαστικότητα αποτέλεσε την πρώτη διακρίνουσα ιδιότητα των αμυλοειδών9.

Gastric Amyloidosis (Congo red stain, crossed polarizers) (3595031587)
Eναποθέσεις αμυλοειδών παρατηρούμενες κάτω από σταυρωμένο πολωτή και αναλύτη παρουσιάζουν τη χαρακτηριστική κιτρινοπράσινη διπλοθλαστικότητα, σε αντίθεση με την ασημένια διπλοθλαστικότητα των γειτονικών δεσμίδων κολλαγόνου.

Οι αμυλοειδείς δομές μπορούν επίσης να ανιχνευτούν με τη χρήση της θειοφλαβίνης-T, η οποία εισήχθηκε το 1959 από τους Vassar και Culling10. Η θειοβλαβίνη-Τ εκπέμπει πράσινη φθορίζουσα ακτινοβολία όταν προσδεθεί στα αμυλοειδή και θεωρείται, επίσης, ειδική στην ανίχνευση τέτοιων εναποθέσεων.

Αργότερα, με την έλευση της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας, πρώτοι οι Alan Cohen (ρευματολόγος) και Evan Calkins (παθολόγος) συνειδητοποίησαν11, το 1959, ότι όλες οι μορφές αμυλοείδωσης εμφάνιζαν μη διακλαδισμένη ινώδη δομή. Πολλές πειραματικές εργασίες που ακολούθησαν, απέδειξαν ότι αυτή η ινώδης μορφολογία διέπει όλα τα είδη των ζωικών αμυλοειδών. Έτσι, η ινώδης κατάσταση έγινε το δεύτερο προσδιοριστικό κριτήριο για τα αμυλοειδή. Τα βασικά αμυλοειδή ινίδια έχουν διάμετρο περίπου 60-130 Å, ενώ το μήκος τους είναι απροσδιόριστο (συνήθως 1000-16000 Å).

Το 1968, οι David Eanes και George Glenner (παθολόγος) πραγματοποίησαν12 τις πρώτες μελέτες αμυλοειδών ινιδίων με περίθλαση ακτίνων Χ. Αποφάνθηκαν ότι η δομή των αμυλοειδών ινιδίων ήταν ένα συσσωμάτωμα από επαναλαμβανόμενα β-πτυχωτά φύλλα, με τους β-κλώνους κάθετους στον κύριο άξονα του ινιδίου (το λεγόμενο cross-beta περιθλασίγραμμα ακτίνων Χ).

Amyloid beta fibrils

Η πρώτη ολοκληρωμένη ανάλυση με περίθλαση ακτίνων Χ μια ινώδους πρωτεΐνης με cross-β δομή έγινε το 1968 από τους Geddes et al.13 στο μετάξι του μίσχου των αυγών του εντόμου Chrysopa flava (Τάξη Νευρόπτερα).

Αυγά Χρύσοπα
Αυγά του εντόμου "Χρύσοπας" (Green Lacewing) κρεμασμένα κάτω από φύλλο γαρυφαλλιάς (προσωπικό αρχείο). Οι προνύμφες που θα βγουν από αυτά τα αυγά είναι πολύ χρήσιμες γιατί τρέφονται με πολλά παράσιτα φυτών όπως λ.χ. με αφίδες (από εκεί και το παρατσούκλι τους "aphid lions" ή "aphid wolves").

To 2000 αναφέρονται, για πρώτη φορά, φυσικά λειτουργικά αμυλοειδή από Iconomidou et al.14 στο χόριο του μεταξοσκώληκα Antheraea polyphemus, το οποίο παράγεται από τα θυλακοκύτταρα των ωοθυλακίων τού και εξυπηρετεί την προστασία, αρχικά του ωοκυττάρου και μετέπειτα, του εμβρύου. Αργότερα, την ίδια χρονιά, οι Wösten και Vocht15 πρότειναν ότι λειτουργικές πρωτεΐνες, γνωστές με το όνομα υδροφοβίνες, από διάφορα είδη μυκήτων μπορεί να διέπονται από αμυλοειδή δομή.

Το 2003 εντοπίστηκε η πρώτη μη παθολογική αμυλοειδογόνος πρωτεΐνη στα θηλαστικά, η Pmel17, από τους Berson et al.16 που πρότειναν ότι μπορεί να έχει λειτουργικό ρόλο στη βιοσύνθεση της μελανίνης, συμμετέχοντας στο σχηματισμό ενός δομικού ικριώματος. Αργότερα, το 2006, οι Fowler et al. επιβεβαίωσαν17 αυτό το ρόλο της Pmel17.

Ένα πρόσφατο σημείο ορόσημο ήταν όταν οι Nelson et al. (2005) έλυσαν18 την πρώτη υψηλής ανάλυσης κρυσταλλική δομή ενός αμυλοειδούς ινιδίου. Τα αμυλοειδή ινίδια συνήθως δε σχηματίζουν μεγάλους κρυστάλλους και ως εκ τούτου δεν είναι δυνατό η δομή τους να λυθεί κρυσταλλογραφικά, παρά μόνο με τη χρήση ειδικού εξοπλισμού (special narrow beam X-ray equipment). Η λυμένη δομή για το πεπτίδιο GNNQQNY, από την πρωτεΐνη πρίον Sup35 του σακχαρομύκητα, έδειξε δύο β-πτυχωτά φύλλα φτιαγμένα από παράλληλα προσαρμοσμένα πεπτίδια τα οποία συγκρατούνταν μαζί με μια πάρα πολύ στενή αλληλοεμπλοκή των πλευρικών τους αλυσίδων, αποκλείοντας τελείως το νερό από την κοινή επιφάνεια αλληλεπίδρασης ανάμεσα στα φύλλα.

Ορισμός - Χαρακτηριστικά

Δεν υπάρχει γενικά αποδεκτός ορισμός των αμυλοειδών ινιδίων19. Οι περισσότερες πρωτεΐνες μπορούν να επαχθούν να σχηματίσουν ινίδια κάτω από έντονες, αποδιατακτικές συνθήκες20. Οι πρωτεΐνες που σχηματίζουν αμυλοειδή δε χαρακτηρίζονται από εμφανείς ομοιότητες ως προς την αλληλουχία, τη δομή ή τις ιδιότητές τους. Ωστόσο, όλα τα αμυλοειδή ινίδια παρουσιάζουν μερικές κοινές ιδιότητες οι οποίες είναι οι εξής:

Α. Είναι αδιακλάδιστα ινίδια απροσδιορίστου μήκους, με διάμετρο η οποία ποικίλει μεταξύ 60-120 Ǻ και εξαρτάται από την εκάστοτε πρωτεΐνη21 22. Τα ινίδια συνήθως αποτελούνται από πρωτοϊνίδια, τα οποία αλληλεπιδρούν μεταξύ τους, όπως προκύπτει μετά από παρατήρηση σε ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διέλευσης. Ο αριθμός των πρωτοϊνιδίων ποικίλει, ωστόσο όλα τα πρωτοινίδια έχουν κοινή διάμετρο της τάξεως των 30Ǻ.

Β. Προσανατολισμένες ίνες των ινιδίων δίνουν χαρακτηριστικά περιθλασιγράμματα cross-β δομής, με δύο χαρακτηριστικές ανακλάσεις. Η μία είναι μεσημβρινή στα 4,6-4.8 Ǻ (κατά μήκος του άξονα της ίνας) και αντιστοιχεί στην απόσταση μεταξύ διαδοχικών β-κλώνων κατά μήκος του ινιδίου, και η άλλη είναι ισημερινή στα 10Ǻ περίπου και αντιστοιχεί στην απόσταση μεταξύ των β-πτυχωτών επιφανειών, η οποία εξαρτάται από τις αλληλεπιδράσεις των πλευρικών ομάδων των αμινοξικών καταλοίπων.

Γ. Δεσμεύουν τη χρωστική, Congo Red, παρουσιάζοντας χαρακτηριστική κιτρινοπράσινη διπλοθλαστικότητα κάτω από διασταυρωμένο πολωτή και αναλύτη πολωτικού μικροσκοπίου. Θα πρέπει να σημειώσουμε ότι αν και η χρώση με Congo Red χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική ως διαγνωστική μέθοδος, υπάρχουν αμυλοειδείς δομές (όπως λ.χ. αυτές της α-συνουκλεΐνης στα σωμάτια Lewy που ανευρίσκονται στην νόσο του Parkinson) που αποτελούν εξαίρεση, μιας και δε βάφονται πάντα23. Οι αμυλοειδείς δομές δεσμεύουν, επίσης, τη φθορίζουσα χρωστική θειοφλαβίνη T.

Τα συνθετικά αμυλοειδογόνα πεπτίδια μπορεί να έχουν εξαιρετικά μικρό μήκος. Για παράδειγμα η ακολουθία KFFE24 25 26 έχει μόνο τέσσερα κατάλοιπα. Ακόμη και διπεπτίδια όπως τα FF27 και IF28 μπορεί να είναι αμυλοειδογόνα. Κάποια από τα φυσικά αμυλοειδή είναι σχετικά μικρά, όπως για παράδειγμα το Αβ της νόσου του Alzheimer είναι μόλις 42 κατάλοιπα.

Πρέπει, όμως, να σημειώσουμε οι αμυλοειδείς δομές είναι ουσιαστικά τεταρτοταγείς δομές που για να προκύψουν χρειάζονται την αλληλεπίδραση ενός αριθμού πεπτιδίων. Το αν αυτά τα πεπτίδια είναι όλα ίδια μεταξύ τους ή μπορεί να γίνονται και αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαφορετικών ειδών πεπτιδίων είναι κάτι που δεν έχει ξεκαθαρίσει ακόμη. Επιπλέον, είναι δυνατό να υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ διαφορετικών τμημάτων της ίδιας πρωτεΐνης29. Για παράδειγμα, η αλληλουχία KLVFFAE, από το κέντρο της αμυλοειδογόνου ακολουθίας του πεπτιδίου Αβ42 του Alzheimer, μπορεί να αντιπροσωπεύει τον πυρήνα των αμυλοειδών ινιδίων, σύμφωνα με την υπόθεση του «αμυλοειδούς τμήματος» (“amyloid stretch” hypothesis)30. Παρόλα αυτά, όμως, η αλληλουχία του Αβ40 από την οποία λείπουν τα δύο τελευταία κατάλοιπα από το καρβοξυτελικό άκρο (μια ισολευκίνη και μια αλανίνη) είναι πολύ λιγότερο αμυλοειδογόνος. Αυτό σημαίνει, προφανώς, ότι αυτά τα δύο κατάλοιπα παίζουν σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό και τη δομή των αμυλοειδών ινιδίων.

Πολυμορφισμός

Τα αμυλοειδή ινίδια χαρακτηρίζονται από πολυμορφισμό31. Έχει παρατηρηθεί ότι μία πρωτεΐνη είναι δυνατόν να σχηματίζει ινίδια διαφορετικής μορφολογίας, κάτω από διαφορετικές, ή ακόμη και κάτω από τις ίδιες συνθήκες. Μάλιστα, με το πέρασμα του χρόνου μπορεί να μεταβάλλεται η μορφολογία των ινιδίων. H ποικιλομορφία που παρατηρείται, μπορεί να εντοπίζεται τόσο στην ίδια τη δομή του ινιδίου, όσο και στον τρόπο με τον οποίο πακετάρονται τα πρωτοϊνίδια. Μια ξεδιπλωμένη ή μερικώς διπλωμένη πρωτεΐνη μπορεί με πολλούς δυνατούς τρόπους να σχηματίσει ινίδια που παρουσιάζουν cross-β δομή. Επιπλέον, ακόμη κι αν η διάταξη των ινιδίων είναι συγκεκριμένη, τα πρωτοινίδια μπορούν να αλληλεπιδρούν με πολλούς διαφορετικούς τρόπους προκειμένου να καταλήξουμε στα ώριμα ινίδια.

Έχει παρατηρηθεί ότι όταν τα αμυλοειδή ινίδια σχηματίζονται υπό ήπια ανακίνηση, η μορφολογία τους διαφέρει από αυτήν των ινιδίων που έχουν σχηματιστεί υπό συνθήκες ηρεμίας. Οι διαφορές αυτές, μάλιστα, διαδίδονται σε θυγατρικά ινίδια που προκύπτουν από πυρήνες των παλιών32.

Από μελέτες που έχουν γίνει με Solid-State NMR (Gregory 199833, Balbach 200034, Petkova 200635), έχουν προκύψει μόνο κάποιοι περιορισμοί, όχι πλήρεις δομές. Τα δεδομένα τείνουν να είναι αντιφατικά. Για παράδειγμα, για παρόμοια τμήματα του πεπτίδίου Αβ από τη νόσο του Alzheimer, ο μεν Gregory έλαβε ως αποτέλεσμα για το 10-35 παράλληλες δομές, ενώ για το τμήμα 16-22 ο Balbach πήρε αντιπαράλληλες. Είναι πιθανόν ότι αυτοί οι ερευνητές δούλευαν με ινίδια διαφορετικής μορφολογίας.

Τέλος, έχει παρατηρηθεί ότι κάτω από τις ίδιες συνθήκες πεπτίδια μπορούν να σχηματίσουν τόσο αριστερόστροφα όσο και δεξιόστροφα αμυλοειδή ινίδια36.

Aριστερόστροφα (L) και δεξιόστροφα (R) αμυλοειδή ινίδια
Φωτογραφία από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σαρώσεως αριστερόστροφων (L) και δεξιόστροφων (R) αμυλοειδών ινιδίων SAA2-9 (από Rubin et al.36)

Ο σχηματισμός δομικά διακριτών, πολυμορφικών ινιδίων έχει αναγνωριστεί πλέον ως μία κοινή ιδιότητα των πρωτεϊνών που σχηματίζουν αμυλοειδή. (Petkova et al., 2005; Goldsbury et al., 2005; Chiti and Dobson, 2006; Tanaka et al., 2006).

Κατηγορίες αμυλοειδών

Συσχετιζόμενα με ασθένειες (αμυλοειδώσεις): όπως με συστηματικές αμυλοειδώσεις (λυσοζύμη, τρανσθυρετίνη, SAA, ελαφριά αλυσίδα της ανοσοσφαιρίνης κ.α.), με τις νευροεκφυλιστικές νόσους του Alzheimer (Αβ, Tau), του Huntington (Huntingtin), του Parkinson (α-συνουκλεΐνη, Tau), με τη Φινλανδική αμυλοείδωση (πηκτωλημματίνη), με τον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου ΙΙ (αμυλίνη / IAPP), με ασθένειες Prions κ.α.37 38. Οι αμυλοειδώσεις μπορεί να είναι συστηματικές, επηρεάζοντας ολόκληρο το σώμα, ή να εντοπίζονται σε συγκεκριμένα όργανα.

Φυσικά λειτουργικά αμυλοειδή: προστατευτικοί σχηματισμοί (πρωτεΐνες χορίου του αυγού του μεταξοσκώληκα), δομικά ικριώματα (Pmel17), προσκόλληση σε επιφάνειες, δημιουργία βιοφιλμ (Curlin), ρυθμιστές επιφανειακής τάσης (Chaplins, Υδροφοβίνες), αποθήκευση ορμονών σε εκκριτικά κυστίδια (υποφυσιακές ορμόνες), ρυθμιστικός έλεγχος μεταγραφής (Ure2p) και μετάφρασης (Sup35), βιοσύνθεσης μελανίνης (Pmel17) κ.α.39 40

Τεχνητά αμυλοειδή: νανοσύρματα, προστατευτικά νανοϋλικά, υδροτζέλς σε συστήματα παροχής φαρμάκων, δομικά ικριώματα στη μηχανική ιστών (tissue engineering), σε ανοδοκιμασίες, σε βιολογικά φίλτρα κ.α.

Συσσωμάτωση βιομορίων & αμυλοειδείς δομές

Οι πρωτεΐνες και τα πεπτίδια μπορούν να σχηματίσουν συσσωματώματα υπό ποικίλες συνθήκες41. Αυτά τα συσσωματώματα μπορεί να μη διέπονται από κάποια οργανωμένη δομή ή μπορεί να χαρακτηρίζονται από διαφορετικές βαθμίδες οργάνωσης. Κατά συνέπεια, η συσσωμάτωση των πρωτεϊνών δεν είναι ακριβώς το ίδιο με το σχηματισμό αμυλοειδών ινιδίων. Τα αμυλοειδή ινίδια χαρακτηρίζονται από μια ξεκάθαρη ινώδη δομή, ενώ πολλές πρωτεΐνες απλά συσσωματώνονται σε μία άμορφη μάζα.

Οι αμυλοειδείς δομές αποτελούν ένα υποσύνολο αδιάλυτων ινωδών συσσωματωμάτων. Προκύπτουν από αλληλουχίες που επιτρέπουν το σχηματισμό διαμοριακών οργανώσεων β-πτυχωτών φύλλων και το πακετάρισμά τους στην πολύ σταθερή τρισδιάστατη δομή των αμυλοειδών ινιδίων42 43 44. Τα περισσότερα κατάλοιπα με τάση προς σχηματισμό αμυλοειδών, εμφανίζουν επίσης τάση προς συσσωμάτωση, όμως η αμυλοειδογόνος ιδιότητα είναι πολύ πιο ευαίσθητη σε αλλαγές που έχουν να κάνουν με τη σχετική θέση του καταλοίπου. Επιπλέον, οι βιολογικές ιδιότητες αυτών των cross-β ινωδών συσσωματωμάτων, γενικά, διαφέρουν από αυτές των άμορφων. Όπως είδαμε, τα αμυλοειδή ινίδια, εκτός από τη συσχέτισή τους με ασθένειες, απαντούν με λειτουργικούς ρόλους σε όλα τα βασίλεια της ζωής.

Αμυλοειδογόνοι καθοριστές

Πολλές μελέτες υποδεικνύουν ότι δεν είναι όλα τα τμήματα μια πολυπεπτιδικής αλυσίδας εξίσου σημαντικά στον καθορισμό της τάσης συσσωμάτωσης που αυτή εμφανίζει. Φαίνεται ότι κάποια, συνήθως μικρά και συνεχή, τμήματα της πρωτεΐνης (short aggregation prone peptide segments ή aggregation hot spots) παίζουν καθοριστικό ρόλο στη δημιουργία συσσωματωμάτων και, πιθανώς, διευκολύνουν τη διαδικασία αυτή. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στην περίπτωση του σχηματισμού αμυλοειδών ινιδίων, όπως έχουν δείξει αρκετοί ερευνητές45 46 47. Έτσι, όσον αφορά τη διαδικασία της αμυλοειδογένεσης, αυτά τα πεπτιδικά τμήματα μπορούν να περιγραφούν ειδικότερα με τον όρο «αμυλοειδογόνοι καθοριστές» (amyloidogenic determinants) ή «αμυλοειδογόνες περιοχές» (amyloidogenic regions).

Antonios Tsolis

Αντώνιος Τσώλης

Βιβλιογραφία

  1. Schlieden MJ (1838) Einige Bermerkungen uber den vegetabiliscen Faserstoff und sein Verhaltnis zum Starkemehl Series 2 Ann Physik 43 : 391-397 op cit Aterman (1976). [return]
  2. Virchow R (1854) Ueber eine im Gehirn und Ruckenmark des Menschen aufgefunde Substanz mit der chemishen Reaction der Cellulose Virchow’s Arch Pathol Anat 6 : 135-138 op cit Westermark (2005). [return]
  3. Aterman K (1976) A Historical Note on the Iodine-Sulphuric reaction of Amyloid Histochemistry 49 :131-143 [return]
  4. Friedreich N, Kekulé A. Zur Amyloidfrage. Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medicin. 1859;16(1-2):50-65. [return]
  5. Westermark P (2005) Aspects on Human Amyloid forms and their Fibril Polypeptides FEBS Journal 272 : 5942-5949 [return]
  6. Bennhold. H. (1922) Eine spezifische amyloidfarbung mit kongorot [specific staining of amyloid with congo red]. Medizinische Wochenschrift. 1922;1537–1538. [return]
  7. Frid P, Anisimov SV, Popovic N. Congo red and protein aggregation in neurodegenerative diseases.Brain Res Rev. 2007;53:135–160. [return]
  8. Divry P, Florkin M (1927) Sur les proprietes optiques de l’amyloid CR Societie de Biologie (Paris) 97 : 180 -1810 op cit Jin (2003) [return]
  9. Divry P. Etude histo-chimique des plaques seniles.J Neurol Psychiat.1927;27:643–657 [return]
  10. Hobbs JR. An ABC of amyloid.Proc R Soc Med. 1973;66:705–710 [return]
  11. Cohen AS, Calkins E (1959) Electron Microscopic observations on a Fibrous Component in Amyloid of Diverse origins Nature 183 : 1202-1203 [return]
  12. Eanes ED, Glenner GG (1968) X-ray diffraction studies on Amyloid Filaments Journal of Histochemistry and Cytochemistry 16 : 673-677 [return]
  13. Geddes, A. J., Parker, K. D., Atkins,E.D. T. and Beighton, E.A.J. (1968), «‟Cross-β‟ conformation in proteins», Journal of Molecular Biology, 32, 343-358. [return]
  14. Vassiliki A. Iconomidou, Gert Vriend, Stavros J. Hamodrakas, Amyloids protect the silkmoth oocyte and embryo, FEBS Letters, Volume 479, Issue 3, 18 August 2000, Pages 141-145. [return]
  15. Han A.B. Wösten, Marcel L. de Vocht, Hydrophobins, the fungal coat unravelled, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes, Volume 1469, Issue 2, 18 September 2000, Pages 79-86. [return]
  16. Berson, J. F., Theos, A. C., Harper, D. C., Tenza, D., Raposo, G. & Marks, M. S. (2003) Proprotein convertase cleavage liberates a fibrillogenic fragment of a resident glycoprotein to initiate melanosome biogenesis, J Cell Biol. 161, 521-33. [return]
  17. Fowler DM, Koulov AV, Alory-Jost C, Marks MS, Balch WE, Kelly JW (2006) Functional Amyloid formation within Mammalian Tissue PLoS Biol 4 (1) : e6 [return]
  18. Nelson R, Sawaya MR, Balbirnie M, Madsen AǾ, Riekel C, Grothe R, Eisenberg D (2005), Structure of the cross-β spine of Amyloid-like Fibrils. Nature 435 : 773-778 [return]
  19. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, Cohen AS, Frangione B, Ikeda SI ,Masters CL, Merlini G, Saravia MJ, Sipe JD (2005) Amyloid: Toward Terminology Clarification. Report for the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis Amyloid 12 (1) : 1-4. [return]
  20. Dobson CM (2003) Protein Folding and Misfolding Nature 426 : 885-889. [return]
  21. Cohen AS, Calkins E (1959) Electron Microscopic observations on a Fibrous Component in Amyloid of Diverse origins Nature 183 : 1202-1203. [return]
  22. Makin, O. S. & Serpell, L. C. (2002) Examining the structure of the mature amyloid fibril, Biochem Soc Trans. 30, 521-5. [return]
  23. Shoji M, Harigaya Y, Sasaki A, Uéda K, Ishiguro K, Matsubara E, Watanabe M, Ikeda M, Kanai M, Tomidokoro Y, Shizuka M, Amari M, Kosaka K, Nakazato Y, Okamoto K, Hirai S (2000) Accumulation of NACP/á-synuclein in Lewy body disease and multiple system atrophy Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 68 : 205-608 [return]
  24. Mousseau N, Derreumaux P (2005) Exploring the Early steps of Amyloid Peptide Aggregation by Computers Accounts of Chemical Research 38 : 885-891 [return]
  25. Melquiond A, Boucher G, Mousseau N, Derreumaux P (2005) Following the Aggregation of Amyloidforming Peptides by Computer Simulations Journal of Chemical Physics, 122 : 174904 [return]
  26. Tjernberg L, Hosia W, Bark N, Thyberg J, Johansson J(2002) Charge Attraction and Beta Propensity are necessary for Amyloid Fibril Formation from Tetrapeptides Journal of Biological Chemistry 277 (45) : 43243-43246 [return]
  27. Reches M, Gazit E. Casting metal nanowires within discrete self-assembled peptide nanotubes. Science. 2003;300(5619):625-7. [return]
  28. de Groot NS, Parella T, Aviles FX, Vendrell J, Ventura S. Ile-phe dipeptide self-assembly: clues to amyloid formation. Biophysical journal. 2007;92(5):1732-41. [return]
  29. Hu, L., Cui, W., He, Z., Shi, X., Feng, K., Ma, B. & Cai, Y. D. (2012) Cooperativity among Short Amyloid Stretches in Long Amyloidogenic Sequences, PloS one. 7, e39369. [return]
  30. Esteras-Chopo A, Serrano L, Lopez de la Paz, M (2005) The Amyloid Stretch Hypothesis : Recruiting Proteins towards the Dark Side PNAS 102 (46) : 16672-1667 [return]
  31. Kreplak, L. & Aebi, U. (2006) From the polymorphism of amyloid fibrils to their assembly mechanism and cytotoxicity, Adv Protein Chem. 73, 217-33. [return]
  32. Petkova AT, Leapman RD, Guo Z, Yau WM, Mattson MP, Tycko R (2005) Self-propagating, Molecular Level Polymorphism in Alzheimer’s Beta-Amyloid Fibrils Science 307 : 262-265 [return]
  33. Gregory DM, Benzinger TLS, Burkoth TS, Miller-Auer H, Lynn DG, Meredith SC, Botto RE (1998) Dipolar Recoupling NMR of Biomolecular Self-assemblies: Determining Inter- and Intrastrand distances in Fibrilized Alzheimer‟s Beta-Amyloid Peptide Solid State Nuclear Magnetic Resonance 13 : 149–166 [return]
  34. Balbach JJ, Ishii Y, Antzutkin ON, Leapman RD, Rizzo NW, Dyda F et al (2000) Amyloid Fibril Formation by ABeta 16-22, a seven-residue fragment of Alzheimer’s Beta-Amyloid peptide, a structural characterisation by Solid State NMR Biochemistry 39 : 13748-13759 [return]
  35. Petkova AT, Yau WM, Tycko R (2006) Experimental Constraints on Quaternary Structure in Alzheimer’s Beta-Amyloid Fibrils Biochemistry 45 : 498-512 [return]
  36. Rubin, N., Perugia, E., Wolf, S. G., Klein, E., Fridkin, M. & Addadi, L. (2010) Relation between serum amyloid A truncated peptides and their suprastructure chirality, J Am Chem Soc. 132, 4242-8. [return]
  37. Chiti F, Dobson CM (2006) Protein misfolding, functional amyloid, and human disease. Annu Rev Biochem 75: 333-366. [return]
  38. Eisenberg D, Jucker M (2012) The amyloid state of proteins in human diseases. Cell 148: 1188-1203. [return]
  39. Iconomidou VA, Hamodrakas SJ (2008) Natural protective amyloids. Curr Protein Pept Sci 9: 291- [return]
  40. Fowler DM, Koulov AV, Balch WE, Kelly JW (2007) Functional amyloid–from bacteria to humans. Trends Biochem Sci 32: 217-224. [return]
  41. Fink AL (1998) Protein aggregation: folding aggregates, inclusion bodies and amyloid. Fold Des 3: R9-23 [return]
  42. Fandrich M (2007) On the structural definition of amyloid fibrils and other polypeptide aggregates. Cell Mol Life Sci 64: 2066-2078. [return]
  43. Harrison RS, Sharpe PC, Singh Y, Fairlie DP (2007) Amyloid peptides and proteins in review. Rev Physiol Biochem Pharmacol 159: 1-77. [return]
  44. Chiti F, Dobson CM (2009) Amyloid formation by globular proteins under native conditions. Nat Chem Biol 5: 15-22. [return]
  45. Ventura S, Zurdo J, Narayanan S, Parreno M, Mangues R, et al. (2004) Short amino acid stretches can mediate amyloid formation in globular proteins: the Src homology 3 (SH3) case. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 7258-7263 [return]
  46. Teng PK, Eisenberg D (2009) Short protein segments can drive a non-fibrillizing protein into the amyloid state. Protein Eng Des Sel 22: 531-536. [return]
  47. Pastor MT, Esteras-Chopo A, Serrano L (2007) Hacking the code of amyloid formation: the amyloid stretch hypothesis. Prion 1: 9-14. [return]

See also...

Δείτε επίσης...