Multifunctional proteins and evolution

Πολυλειτουργικές πρωτεΐνες και εξέλιξη

17 Jan 2012 17 Ιαν 2012 · Biology Βιολογία · protein πρωτεΐνη evolution εξέλιξη

IntroductionΕισαγωγή

In this article, we will examine the various categories of multifunctional proteins and their relationship with evolution.

Σε αυτό το άρθρο θα εξετάσουμε τις διάφορες κατηγορίες πολυλειτουργικών πρωτεϊνών και τη σχέση τους με την εξέλιξη.

Multidomain proteinsΜultidomain πρωτεΐνες

These are proteins composed of more than one self-contained structural regions / domains. The majority of proteins (approximately 2/3 in unicellular organisms and over 80% in metazoans) belong to this category. Many of the self-contained structural elements that make up the proteins of eukaryotic organisms can be found as independent (homologous?) proteins in prokaryotes.

Πρόκειται για πρωτεΐνες που αποτελούνται από περισσότερες από μια αυτοτελείς δομικές περιοχές / επικράτειες (domains). Η πλειοψηφία των πρωτεϊνών (περίπου τα 2/3 στους μονοκύτταρους οργανισμούς και πάνω από το 80% στα μετάζωα) ανήκουν σε αυτήν την κατηγορία. Πολλά από τα αυτοτελή δομικά στοιχεία από τα οποία αποτελούνται οι πρωτεΐνες των ευκαρυωτικών οργανισμών μπορούν να βρεθούν ως ανεξάρτητες (ομόλογες;) πρωτεΐνες στους προκαρυωτικούς.

Σύντηξη γονιδίων — **Gene Fusion**: Multidomain proteins may have arisen from the fusion of two or more distinct genes.

Evolution Of Duplicate Genes — **Exon Theory (or domains theory)**: The interrupted structure of genes allows for the rapid creation of new ones through the rearrangement (recombination) of pre-existing coding regions (*exon shuffling*, Walter Gilbert, 1977). When the gene for a protein or the exon for a domain is duplicated, it can develop a new or modified function either by sequence divergence or by combining with other domains to form a multidomain protein with a new series of domains.

PleiotropismΠλειοτροπισμός

A phenomenon in which one function is involved in multiple processes. Thus, a protein with a single function may have many different roles, interacting in multiple pathways (e.g., an enzyme participating in several metabolic routes).

Φαινόμενο κατά το οποίο μια λειτουργία εμπλέκεται σε πολλαπλές διεργασίες. Έτσι, μια πρωτεΐνη με μια λειτουργία μπορεί να έχει πολλούς διαφορετικούς ρόλους, να αλληλεπιδρά σε πολλά μονοπάτια (λ.χ. ένα ένζυμο που μετέχει σε αρκετές μεταβολικές πορείες).

Metamorphic proteinsΜεταμορφικές πρωτεΐνες

Proteins that alternate between two or more three-dimensional structures with different functions are called metamorphic proteins. Lymphotactin is a characteristic example of a metamorphic protein. This protein binds to molecules of the extracellular matrix (e.g., the glycosaminoglycan heparin), attracts T-lymphocytes, and activates GPCR receptors. The conformation that activates the GPCR receptors (containing a three-stranded beta-sheet and one α-helix) differs significantly from the conformation with which it binds to heparin (consisting of a β-sandwich of 4+4 β-strands). Researchers believe that this change occurs in vivo without requiring changes in conditions.

Μεταμορφικές ονομάζονται οι πρωτεΐνες που εναλλάσσονται μεταξύ δύο ή και περισσοτέρων τρισδιάστατων δομών με διαφορετική λειτουργία. Η λεμφοτακτίνη αποτελεί ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα μεταμορφικής πρωτεΐνης. Η πρωτεΐνη αυτή προσδένεται σε μόρια της εξωκυττάριας ουσίας (λ.χ. στην γλυκοζαμινογλυκάνη ηπαρίνη), προσελκύει Τ-λεμφοκύτταρα και ενεργοποιεί υποδοχείς GPCR. Η στερεοδιαμόρφωση που ενεργοποιεί τους υποδοχεις GPCR (περιέχει μια β-πτυχωτή επιφάνεια τριών κλώνων και μια α-έλικα) διαφέρει σημαντικά από τη στερεοδιαμόρφωση με την οποία προσδένεται στην ηπαρίνη (αποτελείται από ένα β-sandwich από 4+4 β-κλώνους). Οι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτή η αλλαγή γίνεται in vivo χωρίς να απαιτούνται αλλαγές στις συνθήκες.

Moonlighting proteinsMoonlighting πρωτεΐνες

Moonlighting proteins are those that possess more than one independent function (the loss of one function does not affect the others) in the same autonomous structural domain. They are likely proteins that, while initially possessing only a single function, acquired additional ones through evolution. Moonlighting proteins have arisen through the mechanism of «gene sharing», which is distinct from the use of a single gene to produce different proteins due to DNA rearrangement, alternative splicing, or post-translational processing.

Moonlighting πρωτεΐνες ονομάζουμε αυτές που έχουν πάνω από μια ανεξάρτητες λειτουργίες (η απώλεια της μιας λειτουργίας δεν επηρεάζει τις υπόλοιπες) στην ίδια αυτοτελή δομική περιοχή. Πιθανότατα, πρόκειται για πρωτεΐνες που, ενώ αρχικά διέθεταν μια μόνο λειτουργία, μέσω της εξέλιξης απέκτησαν επιπρόσθετες. Οι moonlighting πρωτεΐνες έχουν προκύψει με το μηχανισμό του μοιράσματος κοινού γονιδίου («gene sharing»), ο οποίος διαφέρει από τη χρήση ενός γονιδίου για την παραγωγή διαφορετικών πρωτεϊνών λόγω ανακατανομής DNA (DNA rearrangement), εναλλακτικής συρραφής (alternative splicing), ή μετα-μεταφραστικής τροποποίησης (post-translational processing).

The term «protein moonlighting by gene sharing» means that a gene can acquire and maintain a second function without gene duplication and without the loss of its primary function. Such genes are subjected to two or more evolutionary pressures simultaneously. The functional active site of a protein usually occupies a relatively small portion of the total protein, meaning there is ample space to accommodate additional functional regions. Alternatively, the same active site could acquire additional functions through mutations/modifications to it.

Το «protein moonlighting by gene sharing» σημαίνει ότι ένα γονίδιο μπορεί να αποκτήσει και να συντηρήσει μια δεύτερη λειτουργία χωρίς γονιδιακό διπλασιασμό και χωρίς απώλεια της πρωταρχικής του λειτουργίας. Τέτοια γονίδια υπόκεινται σε δύο η περισσότερες εξελικτικές πιέσεις ταυτόχρονα. Το λειτουργικό ενεργό κέντρο μιας πρωτεΐνης καταλαμβάνει, συνήθως, ένα σχετικά μικρό μέρος της συνολικής πρωτεΐνης, οπότε υπάρχει αρκετός χώρος για να φιλοξενηθούν επιπλέον λειτουργικές περιοχές. Εναλλακτικά το ίδιο ενεργό κέντρο θα μπορούσε να αποκτήσει επιπλέον λειτουργίες με μεταλλαγές/τροποποιήσεις τού.

The first moonlighting proteins appear to have been discovered in the 1980s by Joram Piatigorsky and Graeme Wistow, who were studying crystallins. These proteins, when expressed at low levels in many tissues, function as enzymes, but when expressed at high levels in the eye, they are densely packed and form the lenses. This illustrates that changes in gene regulation can be decisive in the appearance of novel protein functions, bypassing the need for gene duplication and/or changes in protein structure through mutations.

Οι πρώτες moonlighting πρωτεΐνες φαίνεται να ανακαλύφθηκαν τη δεκαετία του 1980 από τους Joram Piatigorsky και Graeme Wistow που μελετούσαν τις κρυσταλλίνες. Αυτές οι πρωτεΐνες όταν εκφράζονται σε χαμηλά επίπεδα σε πολλούς ιστούς, λειτουργούν ως ένζυμα, αλλά όταν εκφράζονται σε υψηλά επίπεδα στον οφθαλμό, πακετάρονται πυκνά και σχηματίζουν τους φακούς. Βλέπουμε ότι αλλαγές στη γονιδιακή ρύθμιση μπορεί να είναι καθοριστικές στην εμφάνιση καινοτομιών της πρωτεϊνικής λειτουργίας, παρακάμπτοντας την ανάγκη για γονιδιακό διπλασιασμό ή/και για αλλαγές στην πρωτεϊνική δομή μέσω μεταλλαγών.

Complex eyes have arisen in a number of different evolutionary lineages (Vertebrates, Cephalopods, Insects, etc.). For decades, evidence suggested that these complex eyes evolved independently in each lineage. Today, however, scientists recognize a more intertwined evolutionary history. Similar cis-regulatory elements and transcription factors (e.g. Pax6) appear to unify the expression of lens crystallin genes across Vertebrates, Insects, Molluscs, and Cnidarians.

Οι σύνθετοι οφθαλμοί προέκυψαν σε έναν αριθμό διαφορετικών εξελικτικών γραμμών (Σπονδυλόζωα, Κεφαλόποδα, Έντομα κ.α.). Για δεκαετίες, τα στοιχεία έδειχναν ότι αυτά τα σύνθετα μάτια έχουν εξελιχθεί ανεξάρτητα σε κάθε γραμμή. Σήμερα, όμως οι επιστήμονες διακρίνουν μια περισσότερο συνυφασμένη εξελικτική ιστορία. Παρόμοια cis-ρυθμιστικά στοιχεία και μεταγραφικοί παράγοντες (λ.χ. ο Pax6) φαίνεται να ενοποιούν την έκφραση των γονιδίων των κρυσταλλινών του φακού στα Σπονδυλόζωα, στα Έντομα, στα Μαλάκια και στα Κνιδόζωα.

Comparative studies have shown that crystallins are surprisingly diverse and often differ between species in a taxon-specific manner. Generally, crystallins originate from paralogous or identical proteins, which do not have a refractive role when expressed to a lesser extent in other tissues, but function as metabolic enzymes or stress proteins (small heat shock proteins).
TAXAΤΑΞΑ	CRYSTALLINΚΡΥΣΤΑΛΛΙΝΗ	ENZYMEΕΝΖΥΜΟ
VertebratesΣπονδυλόζωα	αA-CrystallinαA-Κρυσταλλίνη	Homolog of small HSPΟμόλογη της μικρής HSP
VertebratesΣπονδυλόζωα	αB-CrystallinαB-Κρυσταλλίνη	Small HSPΜικρή HSP
Ducks, CrocodilesΠάπιες, Κροκόδειλοι	ε-Crystallinε-Κρυσταλλίνη	Lactate DehydrogenaseΑφυδρογονάση του γαλακτικού
Turtles, Mola mola FishΧελώνες, Ψάρι Mola mola	τ-Crystallinτ-Κρυσταλλίνη	α-Enolaseα-ενολάση
Birds, ReptilesΠουλιά, Ερπετά	δ₁-Crystallinδ₁-Κρυσταλλίνη	Homolog of Argininosuccinate LyaseΟμόλογη της λυάσης του αργινινοηλεκτρικού
Birds, ReptilesΠουλιά, Ερπετά	δ₂-Crystallinδ₂-Κρυσταλλίνη	Argininosuccinate LyaseΛυάση του αργινινοηλεκτρικού
Guinea pigs, Camels, LlamasΙνδικά χοιρίδια, Καμήλες, Λάμα	ζ-Crystallinζ-Κρυσταλλίνη	Kinase OxidoreductaseΟξειδοαναγωγάση της κινίνης
GeckosΣαμιαμίδια	π-Crystallinπ-Κρυσταλλίνη	Glyceraldehyde-3-phosphate DehydrogenaseΑφυδρογονάση της γλυκεριναλδεϋδης 3-φωσφορικό
Elephant-shrewsΕλεφαντομυγαλές	η-Crystallinη-Κρυσταλλίνη	Retinaldehyde DehydrogenaseΑφυδρογονάση της ρετιναλδεΰδης
Cephalopods, ScallopsΚεφαλόποδα, Χτένια	Ω/L-CrystallinΩ/L-Κρυσταλλίνη	Homolog of Aldehyde DehydrogenaseΟμόλογη της αλδεϋδικής αφυδρογονάσης
CephalopodsΚεφαλόποδα	S-CrystallinS-Κρυσταλλίνη	Homolog of Glutathione S-TransferaseΟμόλογη της S-μεταφοράσης της γλουταθειόνης
Box JellyfishΚυβομέδουδες	J₃-CrystallinJ₃-Κρυσταλλίνη	Homolog of SaposinΟμόλογη της σαποσίνης

Ways multifunctionality manifestsΤρόποι εκδήλωσης της πολυλειτουργικότητας

The same protein, with a different expression pattern or under different conditions—e.g., in a different location, at a different time, at a different concentration, or in combination with other molecules—may have a different role or even perform an entirely different function. (Note: The distinction between moonlighting and pleiotropy is not always easy. An essential prerequisite for a protein to be considered «moonlighting» is that the loss of one function must NOT affect the remaining functions).

H ίδια πρωτεΐνη με άλλο πρότυπο έκφρασης ή υπό άλλες συνθήκες, λ.χ. σε άλλο χώρο, σε άλλο χρόνο, σε άλλη συγκέντρωση ή σε συνδυασμό με άλλα μόρια μπορεί να έχει διαφορετικό ρόλο ή ακόμη και να επιτελεί μια εντελώς διαφορετική λειτουργία. (Σημείωση: Η διάκριση μεταξύ moonlighting και πλειοτροπισμού δεν είναι πάντα εύκολη. Απαραίτητη προϋπόθεση για να θεωρήσουμε ότι μια πρωτεΐνη κάνει «moonlighting» είναι η απώλεια της μιας λειτουργίας να ΜΗΝ επηρεάζει τις υπόλοιπες λειτουργίες).

A protein can have different functions in different locations within a cell (e.g., when it is bound to DNA or when it is located in the cytoplasm).
Some proteins have catalytic activity inside the cell but function as growth factors when secreted.
Proteins may have a different function when expressed in different cell types.
Some proteins change function when they bind a cofactor or another ligand.
Some proteins have one function as monomers and another as oligomers.
Some proteins have catalytic activity as monomers while functioning as non-catalytic regulatory subunits when they are part of a complex.
Some enzymes or receptors possess separate binding sites for different substrates.

Μια πρωτεΐνη μπορεί να έχει διαφορετικές λειτουργίες σε διαφορετικές τοποθεσίες μέσα σε ένα κύτταρο (λ.χ. όταν είναι προσδεμένη στο DNA ή όταν βρίσκεται στο κυτόπλασμα).
Κάποιες πρωτεΐνες έχουν καταλυτική δράση μέσα στο κύτταρο, αλλά λειτουργούν ως αυξητικοί παράγοντες όταν εκκρίνονται.
Οι πρωτεΐνες μπορεί να έχουν διαφορετική λειτουργία όταν εκφράζονται σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων.
Κάποιες πρωτεΐνες αλλάζουν λειτουργία όταν προσδέσουν ένα συμπαράγοντα ή άλλο προσδέτη.
Κάποιες πρωτεΐνες έχουν μια λειτουργία ως μονομερή και μια άλλη ως ολιγομερή.
Κάποιες πρωτεΐνες έχουν καταλυτική δράση ως μονομερή ενώ λειτουργούν ως μη καταλυτικές ρυθμιστικές υπομονάδες όταν αποτελούν μέρος ενός συμπλόκου.
Κάποια ένζυμα ή υποδοχείς διαθέτουν ξεχωριστές περιοχές πρόσδεσης για τα διάφορα υποστρώματα.

Multifunctionality and evolutionΠολυλειτουργικότητα και εξέλιξη

From an evolutionary perspective, the creation and maintenance of multifunctional proteins may be favored because one protein that can do the work of several saves amino acids and energy required for the synthesis of those multiple proteins. On the other hand, however, it appears to complicate their regulation.

Από εξελικτική άποψη η δημιουργία και συντήρηση πολυλειτουργικών πρωτεϊνών μπορεί να ευνοείται αφού μια πρωτεΐνη που μπορεί να κάνει τη δουλειά περισσοτέρων εξοικονομεί αμινοξέα και ενέργεια που απαιτείται για τη σύνθεση αυτών των πρωτεϊνών. Από την άλλη πλευρά, όμως, φαίνεται να δυσκολεύει τη ρύθμισή τους.

Initially, many had proposed that multifunctionality might be favored to keep the genome size small, but today, knowing the quantity and percentage of non-coding DNA in various organisms, this does not seem very likely.

Αρχικά, πολλοί είχαν προτείνει ότι η πολυλειτουργικότητα μπορεί να ευνοείται για να διατηρείται το μέγεθος του γονιδιώματος μικρό, αλλά σήμερα γνωρίζοντας την ποσότητα και το ποσοστό του non-coding DNA στους διάφορους οργανισμούς αυτό δε φαίνεται πολύ πιθανό.

The existence of two functions in one protein can serve as a switch between pathways. Also, a multifunctional protein can connect, for example, a metabolic pathway with a signaling pathway in a completely unexpected way. Enzymes that regulate their own transcription or translation based on the concentration of the enzyme, substrate, or product provide a direct feedback mechanism, allowing the cell to regulate enzyme production according to its needs. Finally, the different functions of a protein may relate to the same process, for example, constituting successive steps within it.

Η ύπαρξη δύο λειτουργιών σε μια πρωτεΐνη μπορεί να εξυπηρετεί ως διακόπτης μεταξύ μονοπατιών. Επίσης, μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη μπορεί να διασυνδέει ένα λ.χ. μεταβολικό μονοπάτι με ένα σηματοδοτικό μονοπάτι κατά ένα εντελώς απρόσμενο τρόπο. Ένζυμα που ρυθμίζουν τη μεταγραφή ή μετάφραση τους ανάλογα με τη συγκέντρωση του ενζύμου, του υποστρώματος ή του προϊόντος παρέχουν ένα άμεσο μηχανισμό ανάδρασης, ώστε το κύτταρο να ρυθμίζει την παραγωγή του ενζύμου σύμφωνα με τις ανάγκες του. Τέλος, οι διαφορετικές λειτουργίες μια πρωτεΐνης μπορεί να αφορούν την ίδια διεργασία, να αποτελούν λ.χ. διαδοχικά βήματα της.

The stress that many people experience when combining two jobs or when cohabiting might also apply to multifunctional proteins. For example, the expression pattern required for one function may not be ideal/appropriate for the other. Also, a specific mutation that enhances the efficiency of one function may undermine the other. In these cases, it might be better to separate the functions into different genes through gene duplication.

Το στρες που βιώνουν πολλοί άνθρωποι όταν συνδυάζουν δύο δουλειές ή όταν συγκατοικούν μπορεί να ισχύει και για τις πολυλειτουργικές πρωτεΐνες. Για παράδειγμα, το πρότυπο έκφρασης που απαιτείται για τη μια λειτουργία μπορεί να μην είναι ιδανικό/κατάλληλο για την άλλη. Επίσης, μια συγκεκριμένη μεταλλαγή που μπορεί να ενισχύει την αποτελεσματικότητα της μιας λειτουργίας μπορεί να υπονομεύει την άλλη. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ίσως, είναι καλύτερο να διαχωριστούν οι λειτουργίες σε διαφορετικά γονίδια μέσω γονιδιακού διπλασιασμού.

Mesh network — The evolutionary process can involve the addition of new nodes (gene duplication and modification) or the modification of existing ones and the development of new interactions between them.

Evolution uses whatever is available (or whatever exists… evolves)Η εξέλιξη χρησιμοποιεί ό,τι είναι διαθέσιμο (ή ό,τι υπάρχει… εξελίσσεται)

Gancedo suggested that the most probable explanation for the prevalence of multifunctionality is the way in which evolution occurs: namely, without an ultimate purpose, and with new functions arising primarily by modifying/co-opting existing ones. If a new function is useful to the organism, it will be selected during evolution. A protein may have an inherent compatibility for a new function, and thus this new function can arise with minimal mutations. This aligns with the observation that proteins which are nearly ubiquitous and considered ancient (and have thus been subject to the effects of evolution for a very long time)—such as ancient metabolic enzymes—exhibit a high degree of multifunctionality.

Ο Gancedo πρότεινε ως πιο πιθανή εξήγηση για την επικράτηση της πολυλειτουργικότητας, τον τρόπο που συμβαίνει η εξέλιξη, δηλαδή χωρίς τελικό σκοπό και με νέες λειτουργίες να προκύπτουν κυρίως τροποποιώντας/προσαρμόζοντας ήδη υπάρχοντες. Αν μια νέα λειτουργία είναι χρήσιμη για τον οργανισμό θα επιλεγεί κατά την εξέλιξη. Μια πρωτεΐνη μπορεί να έχει μια έμφυτη συμβατότητα για μια νέα λειτουργία κι έτσι αυτή η νέα λειτουργία μπορεί να προκύψει με ελάχιστες μεταλλαγές. Αυτό συμφωνεί και με την παρατήρηση ότι πρωτεΐνες που είναι παρούσες σχεδόν παντού και τις θεωρούμε αρχαίες (αρά έχουν δεχθεί την επίδραση της εξέλιξης για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα), λ.χ. αρχαία μεταβολικά ένζυμα, εμφανίζουν μεγάλο βαθμό πολυλειτουργικότητας.

A dog driving a car — As it seems, you can teach an old dog new tricks.

Indeed, most enzymes involved in glycolysis and the Krebs cycle have been found to possess other functions as well. For example, Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) has eleven different, well-documented functions. A great many proteins considered structural (e.g., actin) perform many other functions (they have enzymatic activity, a regulatory role, etc.).

Πράγματι τα περισσότερα ένζυμα που μετέχουν στη γλυκόλυση και στον κύκλο του Krebs έχουν βρεθεί να έχουν και άλλες λειτουργίες. Λ.χ. η αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκεριναλδεύδης έχει 11 διαφορετικές, καλά τεκμηριωμένες, λειτουργίες. Πάρα πολλές πρωτεϊνες που θεωρούνται δομικές (λ.χ. ακτίνη) επιτελούν πολλές άλλες λειτουργίες (έχουν ενζυματική δράση, ρυθμιστικό ρόλο κ.λπ.).

Multifunctionality and complex traitsΠολυλειτουργικότητα και εξέλιξη σύνθετων χαρακτηριστικών

One of the challenges to Darwin's evolutionary theory was to explain how complex structures could have developed gradually, given that their incipient forms would be insufficient to serve their function. As Mivart, a critic of Darwin, had said, 5% of a bird's wing would not be functional, so the incipient forms of complex traits would not have survived long enough to evolve into a useful form.

Μια από τις προκλήσεις στην εξελικτική θεωρία του Δαρβίνου ήταν να εξηγηθεί πως σύνθετες δομές θα μπορούσαν να έχουν αναπτυχθεί σταδιακά, δεδομένου ότι οι αρχόμενες μορφές τους θα ήταν ανεπαρκείς για να εξυπηρετήσουν τη λειτουργία τους. Όπως είχε πει ο Mivart, ένας επικριτής του Δαρβίνου, 5% της φτερούγας ενός πουλιού δεν θα ήταν λειτουργική, οπότε οι αρχόμενες μορφές σύνθετων χαρακτηριστικών δε θα είχαν επιβιώσει αρκετό διάστημα για να εξελιχθούν σε μια χρήσιμη μορφή.

A trait may develop initially because it served one specific purpose, but subsequently evolve to serve another. Formerly, this phenomenon was called preadaptation, but because this term suggests teleology, which is contrary to the principles of natural selection, it has been replaced by the terms exaptation or cooption or co-opted adaptation.

Ένα χαρακτηριστικό μπορεί να αναπτυχθεί αρχικά επειδή εξυπηρετούσε ένα συγκεκριμένο σκοπό, αλλά στη συνέχεια να εξελιχθεί να εξυπηρετεί έναν άλλο. Παλιότερα, αυτό το φαινόμενο ονομαζόταν με τον όρο preadaptation («προπροσαρμογή»), αλλά επειδή αυτός ο όρος παραπέμπει σε τελεολογία που είναι αντίθετη με τις αρχές της φυσικής επιλογής, έχει αντικατασταθεί με τους όρους exaptation ή cooption («προσάρτηση») ή co-opted adaptation («προσαρτημένη προσαρμογή»).

The wings and feathers of birds constitute a classic example. It appears that they initially evolved for thermoregulation, but were later co-opted for flight. However, this does not always mean that the primary function must be completely lost. Feathers, for example, retain their thermoregulatory role, at least in the vast majority of cases. It thus appears that the process of evolution has a tendency to create complex traits, even if the resulting product has several imperfections. We observe an analogy between the development of complex traits and complex functions at the protein level, with the role of multifunctionality as the common denominator.

Οι πτερούγες και τα φτερά των πουλιών αποτελούν ένα κλασσικό παράδειγμα. Φαίνεται ότι εξελίχθηκαν αρχικά για τη θερμορύθμιση, αλλά αργότερα προσαρμόσθηκαν για την πτήση. Αυτό όμως δε σημαίνει, πάντα, ότι η πρωταρχική λειτουργία πρέπει να χαθεί ολοκληρωτικά. Τα φτερά για παράδειγμα διατηρούν, τουλάχιστον στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων, το θερμορρυθμιστικό τους ρόλο. Φαίνεται, λοιπόν, ότι η διαδικασία της εξέλιξης έχει την τάση να δημιουργεί σύνθετα χαρακτηριστικά, ακόμη και αν το εκάστοτε προϊόν έχει αρκετές ατέλειες. Διακρίνουμε μια αναλογία μεταξύ της ανάπτυξης σύνθετων χαρακτηριστικών και σύνθετων λειτουργιών σε πρωτεϊνικό επίπεδο, με κοινό παρανομαστή το ρόλο της πολυλειτουργικότητας.

**Human interactome**: The complexity of the human species is due not only to the number of genes (which is considered relatively small) but also to the interactions that develop between their products.

Multifunctionality and evolutionary rateΠολυλειτουργικότητα και εξελικτικός ρυθμός

The frequency with which nucleotide substitutions accumulate in a gene over the course of evolution depends on their consequences for fitness. Genes in which a large proportion of potential substitutions are beneficial or neutral will exhibit a faster evolutionary rate and accumulate amino acid changes more rapidly, whereas genes in which most substitutions are deleterious will remain more conserved. If a gene is involved in many different processes (a multifunctional gene), then substitutions that are beneficial for one process may often be deleterious to the others. The more processes a gene is involved in, the more likely it is that a beneficial effect on one function will be accompanied by deleterious consequences for the rest. Substitutions in multifunctional genes are expected to be deleterious in their overall effect more frequently than substitutions in genes involved in fewer processes. We therefore expect multifunctional genes to evolve at slower rates. This hypothesis is analogous to the hypothesis that pleiotropic genes (i.e., genes that affect multiple phenotypic traits) have slower evolutionary rates (Otto, 2004).

Η συχνότητα με την οποία συσσωρεύονται νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις σε ένα γονίδιο στην πορεία της εξέλιξης εξαρτάται από τις συνέπειες που αυτές έχουν στην προσαρμοστικότητα. Γονίδια στα οποία μεγάλο ποσοστό από τις πιθανές αντικαταστάσεις είναι ωφέλιμο ή ουδέτερο θα εμφανίζουν μεγαλύτερο εξελικτικό ρυθμό και θα συσσωρεύουν αμινοξικές αλλαγές πιο γρήγορα, ενώ γονίδια στα οποία οι περισσότερες αντικαταστάσεις είναι επιβλαβείς θα παραμείνουν πιο συντηρημένα. Αν ένα γονίδιο εμπλέκεται σε πολλές διαφορετικές διεργασίες (πολυλειτουργικό γονίδιο), τότε αντικαταστάσεις που είναι ευνοϊκές για τη μία διεργασία μπορεί συχνά να είναι επιβλαβείς για τις άλλες διεργασίες. Σε όσες περισσότερες διεργασίες εμπλέκεται ένα γονίδιο, τόσο πιο πιθανό είναι ένα ευεργετικό αποτέλεσμα στη μία λειτουργία να συνοδεύεται από επιβλαβείς συνέπειες στις υπόλοιπες. Οι αντικαταστάσεις στα πολυλειτουργικά γονίδια αναμένεται να είναι πιο συχνά επιβλαβείς στο συνολικό τους αποτέλεσμα σε σχέση με αντικαταστάσεις σε γονίδια που εμπλέκονται σε λίγες διεργασίες. Αναμένουμε, λοιπόν, τα πολυλειτουργικά γονίδια να εξελίσσονται με χαμηλότερους ρυθμούς. Η υπόθεση αυτή είναι ανάλογη με την υπόθεση ότι τα πλειοτροπικά γονίδια (γονίδια, δηλαδή, που επηρεάζουν πολλά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά) έχουν χαμηλότερους εξελικτικούς ρυθμούς (Otto, 2004).

You can view a characteristic diagram showing the negative correlation between multifunctionality and the rate of gene evolution in Saccharomyces cerevisiae here.

Μπορείτε να δείτε ένα χαρακτηριστικό διάγραμμα που δείχνει την αρνητική συσχέτιση μεταξύ της πολυλειτουργικότητας και του ρυθμού εξέλιξης των γονιδίων στον Saccharomyces cerevisiae εδώ.

Antonios Tsolis

Αντώνιος Τσώλης

Indicative bibliographyΕνδεικτική βιβλιογραφία

Daphne H.E.W. Huberts, Ida J. van der Klei, «Moonlighting proteins: An intriguing mode of multitasking», Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, Volume 1803, Issue 4, April 2010, Pages 520-525, ISSN 0167-4889.
Yanwu Zeng and Xun Gu, «Genome factor and gene pleiotropy hypotheses in protein evolution», Biology Direct 2010, 5:37.
Constance J Jeffery, «Moonlighting proteins: old proteins learning new tricks», Trends in Genetics, Volume 19, Issue 8, August 2003, Pages 415-417, ISSN 0168-9525.
Christine Vogel, Matthew Bashton, Nicola D Kerrison, Cyrus Chothia, Sarah A Teichmann, «Structure, function and evolution of multidomain proteins», Current Opinion in Structural Biology, Volume 14, Issue 2, April 2004, Pages 208-216, ISSN 0959-440X.
Roy, S. (1999), «Multifunctional enzymes and evolution of biosynthetic pathways: Retro-evolution by jumps». Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 37: 303–309.
Joram Piatigorsky, «Gene Sharing, Lens Crystallins and Speculations on an Eye/Ear Evolutionary Relationship», Integr. Comp. Biol. (2003) 43(4): 492-499.
Jeffery C.J., «Multifunctional proteins: examples of gene sharing», Annals of Medicine, 2003, Volume 35, Issue 1, SP-28, EP-35, M3.
Xionglei He and Jianzhi Zhang, «Toward a Molecular Understanding of Pleiotropy», Genetics August 2006 173:1885-1891; published ahead of print May 15, 2006. Apic, G., Gough, J., and Teichmann, S. A (2001). «Domain combinations in archaeal, eubacterial and eukaryotic proteomes». J Mol Biol 310 (2): 311–325. doi:10.1006/jmbi.2001.4776. PMID 11428892.
Davidson JN, Chen KC, Jamison RS, Musmanno LA, Kern CB. (1993). “The evolutionary history of the first three enzymes in pyrimidine biosynthesis”. Bioessays 15 (3): 157–64. doi:10.1002/bies.950150303. PMID 8098212.
Marcel Salathé, Martin Ackermann and Sebastian Bonhoeffer, «The Effect of Multifunctionality on the Rate of Evolution in Yeast», Mol Biol Evol (April 2006) 23(4): 721-722.
Genomes. Brown TA. Chapter 15 «How Genomes Evolve».